Priča o sliciŠta se krije iza slike
Karavađo nije prikazao Svetog Jeronima kao napaćenog pustinjaka u divljini, što je tada bio običaj. Umesto toga, on ga prikazuje kao starijeg učenjaka koji je potpuno udubljen u svoj rad. Fokusira se isključivo na fizički i duhovni napor usamljenog čoveka koji prevodi Bibliju.
Lobanja na stolu nije samo rekvizit, već služi kao tradicionalni podsetnik na ljudsku smrtnost (memento mori). Postavljena je tako da pravi ravnotežu sa svečevom glavom. Ona simbolizuje napetost između prolaznosti života i večnosti duhovne reči koju on upravo zapisuje.
Slika se ističe tipičnim dramatičnim kontrastom svetlosti i senke, koji izvlači figuru iz tamne praznine. Delo je nastalo veoma brzo, a neki detalji, poput ivica crvenog ogrtača, deluju kao da su naslikani u žurbi. Zbog toga pojedini istoričari veruju da je slika možda ostala nedovršena kada je slikar 1606. godine na brzinu pobegao iz Rima.